Прогресс в лечении болезни Краббе

У одного из 100000 младенцев мутация в гене GALC вызывает неизлечимое, всегда смертельное заболевание, известное как инфантильная болезнь Краббе или лейкодистрофия глобоидных клеток. Большинство детей с этим заболеванием умирают до того, как им исполнится 2 года, по информации сайта nexusrus.com.

Параллельное заболевание также естественно поражает собак, которые обычно проявляют симптомы болезни в возрасте шести недель и умирают от них в течение нескольких месяцев. Исследование, опубликованное в Журнале клинических исследований (JCI) под руководством Чарльза Вита из Школы ветеринарной медицины, описывает эффективную генную терапию болезни Краббе у собак с длительным воздействием. Собаки, которые получали лечение, дожили до 4 лет и старше без каких-либо значительных симптомов. Работа подчеркивает потенциал подобного подхода к лечению у детей.

«У этой болезни нет хорошей терапии», - говорит Вите, профессор неврологии и старший автор новой работы. «Мы изучаем это заболевание у собак с 1990-х годов, но на самом деле это был переход к новому вектору генной терапии, который дал нам возможность лечить его, оказывая сильное влияние на нервную систему».

Болезнь Краббе относится к группе состояний, известных как лизосомные болезни накопления, которые характеризуются накоплением материалов в небольших контейнерах, называемых лизосомами, внутри клеток. Обычно ген GALC кодирует фермент, расщепляющий липиды в организме. При болезни Краббе мутированный GALC вызывает накопление липидов, что приводит к деформированному росту липидсодержащего покрытия нервных клеток, миелиновой оболочки, что приводит к нарушению передачи сигналов нервными клетками. В результате у детей с болезнью Краббе наблюдаются прогрессирующие неврологические симптомы, включая слепоту, глухоту и паралич.

Трансплантация костного мозга в течение первого месяца жизни может предотвратить появление симптомов примерно у 30% младенцев, но процедура чрезвычайно рискованна. "Новое лечение действительно необходимо", - говорит Вите.

Болезнь Краббе была одним из первых педиатрических генетических заболеваний, при котором у собак было обнаружено параллельное наследственное заболевание. Собаки, страдающие этим заболеванием, являются частью Справочного центра животных моделей генетических заболеваний человека им. Пенна Ветра, что позволяет исследовать новые методы лечения.

Исследователи знали, что для смягчения последствий болезни крайне важно передать в мозг здоровую версию гена GALC. Они смогли добиться прогресса в этом, используя конкретный вектор для доставки гена GALC, вектор AAV9, который эффективно использовался в экспериментальной генной терапии других неврологических заболеваний и является лучшим кандидатом на одобрение FDA.

Место доставки также имело значение. «Мы решили, что будем вводить спинномозговую жидкость через затылок, что является наиболее эффективным средством попадания в мозг», - говорит Вите.

Исследователи использовали как высокую, так и низкую дозу генной терапии, вводя ее собакам в возрасте двух недель до появления симптомов или шести недель после того, как начали проявляться неврологические симптомы.

Вите и его коллеги были обеспокоены тем, что простая доставка нормальной копии GALC может не полностью облегчить симптомы заболевания, что частично вызвано накоплением токсичного соединения, называемого психозином, в результате неправильного метаболизма мутантного фермента GALC. Но команда была в восторге от драматических результатов.

Собаки, которые получали генную терапию высокими дозами до появления симптомов, не только имели здоровую миелинизацию в мозгу, но генная терапия также поддерживала миелинизацию периферической нервной системы. «Это было большим сюрпризом для нас», - говорит Вите. «То, что введение генной терапии в спинномозговую жидкость может положительно повлиять как на центральную, так и на периферическую нервную систему, было действительно захватывающим». Эти собаки также жили без симптомов в течение более четырех лет.

Даже собаки, которых лечили после того, как у них начали проявляться симптомы, жили значительно дольше с терапией, чем без нее. Однако более низкая доза генной терапии привела к промежуточной форме заболевания, что подчеркивает важность точного определения правильной дозы при передаче результатов детям.

Эллисон Брэдбери, бывший постдокторант Вайта и ведущий автор статьи JCI, теперь работает исследователем в Национальной детской больнице и будет следить за работой, чтобы понять, как терапия снижает уровень психозина во всем теле.

Тем временем группа Вите надеется определить, как различия в размере и биологии между собаками и детьми могут быть использованы для определения эффективной дозы для обоих.

А учитывая эффект терапии, наблюдаемый командой в отношении периферических нервов, Вите воодушевлен перспективами такого подхода не только при болезни Краббе, но и при других заболеваниях, затрагивающих периферическую нервную систему.

«Есть надежда использовать эту модель как метод для понимания механизмов, действующих в периферических нервах, и того, как мы можем воздействовать на периферические невропатии», - говорит Вите.

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты NS096087, OD010939, NS093898, HD096115 и NS065808).

Читать другие интересные новости:

• Музыка излечит все ваши болезни
• Пару слов о лечении суставного бурсита